BMBF Zell-basierte Verfahren für seltene Lungenerkrankungen 2 (CARPuD 2)

Entscheidend für das Überleben: Das humane Atmungssystem

Das Atmungssystem des menschlichen Körpers besteht aus den Atemwegen, zwei Lungen und der respiratorischen Muskulatur. Die Hauptfunktion der Lungen liegt in der Atmung (Respiration), dem Prozess, bei dem Sauerstoff der eingeatmeten Luft in das Blut gelangt und Kohlenstoffdioxid, ein Abfallgas des Nahrungsstoffwechsels, das Blut verlässt. Mit jedem Atemzug führen die Lungen dem Blut frischen Sauerstoff zu, welches ihn dann zu den Zellen transportiert, die ihn für deren eigentliche Funktion benötigen. Durch die Ausübung dieser lebensnotwendigen Funktion, sind die Lungen das essentielle Atemorgan von Menschen genauso wie anderen Säugetieren.

 

Leider gibt es eine große Anzahl an Lungenerkrankungen, die genetisch vererbt oder während der Entwicklung des Atemwegssystems erworben wurden. Um die Ursachen der verschiedenen Lungenerkrankungen vollständig zu verstehen und neue Therapien entwickeln zu können, ist somit die Kenntnis der embryonalen und fötalen Lungenentwicklung von großer Bedeutung.

 

Die Entwicklung der Lunge wird durch eine Reihe an Ereignissen begleitet, die die Formierung und das Wachstum der wichtigsten Atemwegsstrukturen und die Differenzierung in diverse Zelltypen einschließen, so dass letztlich die Etablierung eines vollständig funktionierenden Atemorgans gewährleistet wird. Im Allgemeinen kann die pulmonale Entwicklung in die Teilung und Verzweigung der Bronchien („Branching“), die Vervielfältigung der Lufträume durch Abtrennung („Septation“) und die  Formierung der Alveoli (Lungenbläschen, „Alveolarization“) unterteilt werden (siehe Abbildung 1). Die Entwicklung der Gefäße (Vaskularisierung), welche die Versorgung der Lungen mit Sauerstoff gewährleisten, erfolgt einhergehend mit diesen Ereignissen.

Mit Beginn des etwa 26. Tages der Schwangerschaft dehnt sich die gesamte Entwicklung der Lunge von der embryonalen über die fötale Phase bis hin zur Geburt aus und geht sogar darüber hinaus, wenn die Reifung voranschreitet, und letztlich zu der endgültigen Struktur der Lunge führt (siehe Abbildung 2). Im Gegensatz zu anderen Organen ist die Funktion der Lunge für das Bestehen in der Gebärmutter nicht notwendig. Die Lungen müssen sich jedoch soweit entwickelt haben, dass sie unmittelbar nach Geburt funktionstüchtig sind.

Seltene Lungenerkrankungen

Als das essentielle Atemorgan des menschlichen Körpers muss die einwandfreie Funktion der Lunge während der gesamten Lebensdauer gewährleistet sein. Es gibt jedoch eine Vielzahl an Erkrankungen, einschließlich verbreiteter obstruktiver (Gefäße oder Kanäle des Körpers verstopfend) Erkrankungen wie Asthma, Lungenemphysem (Lungenaufblähung), Chronische obstruktive Lungenerkrankung (eng. „chronic obstructive pulmonary disease“; COPD), genauso wie Alpha-1-Antitrypsin Defizienz (AATD) und Cystische Fibrose (CF, Mukoviszidose), die das Atemwegssystem beeinträchtigen. Dabei zählen Lungenerkrankungen zu den weltweit am stärksten zunehmenden Erkrankungen in Hinsicht auf Erkrankungsrate und Sterblichkeit.

Aufgrund der hohen Diversität innerhalb der Patientenpopulationen und fehlerhafter Diagnosen lassen sich seltene Erkrankungen wie AATD, CF und Surfactant-Defizienzen (SD) bislang kaum therapieren. Wesentliche therapeutische Durchbrüche blieben bisher folglich mit Ausnahme der Durchführung einer Lungentransplantation aus, zumal die Ursachen der Erkrankungen stets noch unzureichend und schwer fassbar sind.

 

Die genannten pulmonalen Erkrankungen AATD, CF und SD zählen zu den seltenen Lungenerkrankungen. In Europa ist eine seltene Erkrankung als eine Erkrankung definiert, welche weniger als einen von 2.000 Menschen betrifft. In Deutschland gibt es jedoch mehr als vier Millionen Menschen, die an einer von mehr als 7.000 verschiedenen seltenen Erkrankungen leiden.

Nationale Förderung Seltene Erkrankungen

Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) hat ein nationales Förderprogramm für seltene Erkrankungen ausgeschrieben. Ziel des Programms ist die Förderung der Entwicklung neuer Strategien zur Versorgung und Behandlung von Patienten, Diagnostikverfahren und der Generierung neuer effektiver Therapien für die Behandlung von seltenen Erkrankungen.

 

Neben Heidelberg und Homburg/Saar, ist Hannover einer von drei Standorten in Deutschland, die sich zu dem BMBF Netzwerk „Cellular Approaches for Rare Pulmonary Diseases 2” (CARPuD 2; Zell-basierte Verfahren für seltene Lungenerkrankungen) zusammengeschlossen haben und deren Koordination Professor Ulrich Martin, Leiter des LEBAO, übernommen hat. Der Hauptschwerpunkt der Forschung der Partner des CARPuD-Konsortiums richtet sich auf die seltenen Lungenerkrankungen Alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), Cystische Fibrose (Mukoviszidose; CF) und Surfactant-Defizienzen (SD) wie im Folgenden geschildert.

BMBF Netzwerk CARPuD 2 – Zell-basierte Verfahren für seltene Lungenerkrankungen

Die Stammzellforschung eröffnet neue Möglichkeiten zur Behandlung seltener und bisher unheilbarer Lungenerkrankungen wie Alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) oder Surfactantdefizienzen (SD). Über die aus adulten Zellen reprogrammierbaren induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) erscheint es erstmals möglich, aus patienteneigenen Zellen nach Korrektur des Gendefektes respiratorische Zellen zu differenzieren und diese zum funktionellen Ersatz des betroffenen Zelltypes zu transplantieren (siehe Abbildung 3). Des Weiteren könnten iPS-Zellen auch für die ex vivo Gentherapie von Bedeutung sein, indem durch sie Gene zur Verfügung gestellt werden, welche die funktionellen Defekte einer kranken Lunge kompensieren.

Das langfristige Ziel der der Partner des CARPuD-Netzwerks (siehe unten und Abbildung 4) besteht in der Entwicklung innovativer Therapien für die Behandlung von seltenen Lungenerkrankungen wie AATD, CF und SD auf Basis des Konzepts der genetischen Korrektur patientenspezifischer Gendefekte autologer iPS-Zellen vor Expansion, Differenzierung und klinischer Anwendung.

Ziel des Gesamtprojektes des CARPuD-Konsortiums ist die Herstellung von iPS-Zellen, deren Differenzierung in Lungenepithelzellen und Verwendung zur Aufklärung zellulärer bzw. molekularer Pathomechanismen. Daneben sollen zelltherapeutische Therapieansätze in geeigneten Tiermodellen entwickelt und evaluiert werden.

 

Während sich die Arbeitsprogramme der ersten Förderperiode (2009-2012) noch überwiegend im Bereich der Grundlagenforschung befanden, konzentrieren sich die Projekte der zweiten Förderperiode auf die Anwendung differenzierter Lungenepithelzellen für weiterführende Studien hinsichtlich zellulärer Erkrankungsmechanismen und der Entwicklung verbesserter (Stamm-) Zell-basierter Transplantationsverfahren für die jeweiligen Lungenerkrankungen. Daher werden zunächst patienteneigene humane iPS-Zellen von Patienten mit oben genannten seltenen Lungenerkrankungen hergestellt, um etablierte Differenzierungsprotokolle weiter zu verbessern und hoch zu skalieren („Upscaling“), und um die Protokolle von murinen iPS-Zellen auf humane iPS-Zellen anzupassen. Dabei soll in enger Zusammenarbeit mit unseren klinischen Partner des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL, Koordination: T. Welte, Medizinische Hochschule Hannover) eine Patienten-Fibroblasten-Bank eingerichtet werden, um die Generierung und Evaluation einer Vielzahl von patienteneigenen Stammzellen zu ermöglichen. Diese gemeinsame Initiative wird letztlich die Basis für erste präklinische Großtierexperimente und klinische Phase-1 Studien liefern, mit der Perspektive auf eine Übertragung auf allgemeine klinische Praxis in nahegelegener Zukunft.

 

Zentralprojekt A (CPA): iPS-Plattform

Projektleiter: T. Cantz (Medizinische Hochschule Hannover, Hannover); U. Martin (Medizinische Hochschule Hannover, Hannover)

 

Zentralprojekt B (CPB): Koordination

Projektleiter: U. Martin (Medizinische Hochschule Hannover, Hannover)

 

Projekt 1 (RP1): Alpha-1-Antritrypsin-Defizienz

Projektleiter: R. Bals (Universität des Saarlandes, Homburg/Saar);T. Cantz, M. Ott, A. Schambach (Medizinische Hochschule Hannover, Hannover)

 

Projekt 2 (RP2): Zystische Fibrose

Projektleiter: M. Mall (Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Heidelberg); U. Martin (Medizinische Hochschule Hannover, Hannover)

 

Projekt 3 (RP3): Surfactant-Defizienzen

Projektleiter: U. Martin, G. Hansen (Medizinische Hochschule Hannover, Hannover)

 

Biomaterial Bank (BB)

Projektleiter: T. Welte (Medizinische Hochschule Hannover, Hannover)

(4) Partner des CARPuD-Netzwerks