Hintergrund

Mit jährlich 7,4 Millionen Todesfällen sind ischämische Herzerkrankungen die häufigste Todesursache weltweit (Bericht der WHO, 2015). Trotz verschiedener Therapieansätze bleibt eine Herztransplantation häufig die einzige finale Option für betroffene Patienten. Während unterdessen eine Überbrückung zur Herztransplantation, z.B. unter Verwendung linksventrikulärer Unterstützungssysteme, möglich ist, können Herztransplantationen letztendlich aufgrund mangelnder Spenderorgane nur in sehr begrenztem Umfang durchgeführt werden.

Zahlreiche Stammzell-basierte Ansätze wurden bereits zur Therapie von Herzerkrankungen untersucht, viele der experimentellen und klinischen Studien konnten aber keine funktionelle Verbesserung zeigen oder es konnte nur ein minimaler Effekt nachgewiesen werden (Jiang, M., Expert opinion on biological therapy, 2010. 10: 667). Seit einigen Jahren stehen nun patientenspezifische humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) zur Verfügung, welche erstmalig als Quelle patientenspezifischer Kardiomyozyten für die Herztherapie dienen können. Die in diesem Zusammenhang verfügbaren Technologien beinhalten auch die hocheffiziente Transgen-freie Reprogrammierung leicht zugänglicher Zellquellen wie z.B. Blut (Haase, A., Cell Stem Cell, 2009. 5: 434.; Lachmann, N., American journal of respiratory and critical care medicine, 2014. 189: 167), effiziente und Target-spezifische genetische Modifikationen der iPS-Zellen (Merkert, S., Stem cell reports, 2014. 2: 107) und die Entwicklung von Technologien zur Expansion und Differenzierung der iPS-Zellen im klinischen Maßstab (Zweigerdt, R., Nat Protoc, 2011. 6: 689; Olmer, R., Tissue Eng Part C, 2012. 18: 772; Kempf, H., Stem cell reports, 2014. 6:1132). Intensive Untersuchungen zur Risikoabschätzung von iPS-Zell-basierten Zelltransplantationen laufen bereits. Die extrem geringe Häufigkeit Kardiomyozyten-basierter Tumoren in humanen Herzen deutet auf einen niedrigen Risikofaktor für eine maligne Transformation terminal differenzierter aus iPS-Zellen gewonnener Kardiomyozyten hin, und potenzielle Arrhythmien könnten mithilfe von technischen Schrittmachern kontrolliert werden. Eine im Jahr 2012 veröffentlichte Proof-of-Concept-Studie belegt die Ausbildung elektrisch gekoppelter und gut strukturierter kardialer Muskelinseln aus injizierten humanen pluripotenten Stammzell-basierten Myozyten im Myokardinfarkt-Tiermodell (Meerschweinchen) (Shiba, Y., Nature, 2012. 489: 322). Die gleiche Arbeitsgruppe konnte auch eine vielversprechende Herausbildung und funktionelle Kopplung großer kontraktiler Bereiche von aus humanen embryonalen Stammzellen gewonnenen Herzmuskelzellen im nicht-humanen Myokardinfarkt-Primatenmodell beobachten (Chong, J.J., Nature, 2014. 510: 273).

Basierend auf den dargestellten Entwicklungen und unserem eigenen wissenschaftlichen Fortschritt sowie unserer klinischen Expertise, halten wir eine therapeutische Herzreparatur durch myokardiale Transplantation von iPS-Zell-basierten Kardiomyozyten für realisierbar und zukunftsweisend.

 

 

Ziele des Vorhabens

  1. Generierung und Charakterisierung genetisch angereicherter, aus humanen iPS-Zellen generierter Kardiomyozyten und Transplantation im präklinischen Herztherapiemodel (Großtierexperimente)

  2. Entwicklung GMP (Gute Herstellungspraxis)-konformer Prozesse für die Reprogrammierung und genetische Modifikation von iPS-Zellen sowie das Upscaling der Zell-Produktion zur klinischen Anwendung

  3. Anreicherung der Kardiomyozyten-Subtypen

  4. Entwicklung eines in vitro Potency Assays

  5. Diskussion und Entwicklung der regulatorischen Rahmenbedingungen für eine intramyokardiale Transplantation autologer hiPS-Zell-basierter Kardiomyozyten in Patienten mit rechtsseitigem Herzversagen als langfristige Folge einer Mustard-Operation und Einreichung eines ersten Entwurfs eines Applikationsprotokolls beim Paul-Ehrlich-Institut

  6. Aktualisierung der Schutzrechtanalyse (freedom to operate, FtO) sowie des Business- und Verwertungsplans

  7. Erfüllung der für eine klinische und kommerzielle Translation notwendigen regulatorischen Erfordernisse, Klärung ethischer Fragestellungen und Entwicklung eines Rahmenplans für eine klinische und kommerzielle Translation